Anexo UNICO
«AMIR: Inmunoterapia avanzada basada en macrófagos para infecciones resistentes a antibióticos» Antecedentes y estado actual del tema: La resistencia a los antimicrobianos constituye una de las mayores amenazas para la salud pública a nivel mundial. El aumento sostenido de infecciones causadas por bacterias multirresistentes ha reducido de forma alarmante la eficacia de los antibióticos disponibles, incrementando la mortalidad, las estancias hospitalarias y los costes sanitarios. Entre los patógenos más preocupantes se encuentra Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos, catalogado por la OMS como prioridad crítica, especialmente en el entorno hospitalario, donde causa infecciones graves con opciones terapéuticas muy limitadas. Los antibióticos convencionales, basados en pequeñas moléculas, presentan problemas estructurales: inducen rápidamente mecanismos de resistencia, tienen efectos inespecíficos sobre la microbiota y no son eficaces frente a determinadas infecciones multirresistentes. En paralelo, el desarrollo de nuevos antibióticos ha sido lento y económicamente poco atractivo para la industria farmacéutica, lo que agrava aún más el problema. En los últimos años, las terapias celulares adoptivas han transformado el tratamiento de diversas enfermedades, especialmente en oncología, destacando las terapias CAR-T. Sin embargo, su aplicación en enfermedades infecciosas es muy incipiente y presenta importantes limitaciones, como la falta de dianas bacterianas específicas, los problemas de seguridad, la elevada variabilidad biológica, la baja escalabilidad y los altos costes de producción. En particular, no existen todavía terapias celulares adoptivas consolidadas para infecciones bacterianas. Por otro lado, los enzybióticos –enzimas antibacterianas derivadas de bacteriófagos como endolisinas y depolimerasas capsulares– han emergido como una alternativa prometedora. Estas moléculas presentan mecanismos de acción distintos a los antibióticos clásicos, alta especificidad, menor impacto sobre la microbiota y un bajo riesgo de generar resistencias. No obstante, su aplicación directa frente a bacterias Gram negativas continúa siendo un reto debido a la barrera que supone su membrana externa. En este contexto, el proyecto AMIR propone un enfoque disruptivo que integra los avances en terapias celulares, edición genómica y enzybióticos para desarrollar una inmunoterapia celular innovadora frente a infecciones bacterianas resistentes. Hipótesis y objetivos: La hipótesis central del proyecto AMIR es que macrófagos derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), modificados genéticamente para expresar enzybióticos con actividad antibacteriana e inmunomoduladores específicos, pueden constituir una terapia celular alogénica, segura, eficaz y escalable para el tratamiento de infecciones por Acinetobacter baumannii resistente a antibióticos. El objetivo general del proyecto es diseñar y validar una nueva plataforma de inmunoterapia celular basada en macrófagos derivados de iPSC para el tratamiento de infecciones bacterianas multirresistentes, avanzando desde un nivel de madurez tecnológica inicial hasta un estadio preclínico avanzado preparado para futura traslación clínica. Los objetivos específicos incluyen: Optimizar y humanizar enzybióticos (endolisinas y depolimerasas capsulares) con actividad frente a A. baumannii para su expresión eficiente en células humanas. Generar líneas iPSC alogénicas haplocompatibles modificadas mediante una plataforma de edición genómica de alta precisión y alta capacidad de carga génica. Producir macrófagos derivados de iPSC (iMϕ) con actividad antibacteriana reforzada, estabilidad genética y perfil de seguridad adecuado. Evaluar la seguridad, potencia y eficacia de estos productos celulares en modelos preclínicos avanzados. Establecer las bases regulatorias, productivas y comerciales para su futura aplicación clínica. Métodos: AMIR combina metodologías punteras de biología celular, ingeniería genética y microbiología. La modificación genética de las iPSC se realiza mediante una Docking Platform integrada en un locus genómico seguro, que permite la inserción controlada y estable de múltiples genes terapéuticos, evitando el uso de vectores virales y minimizando riesgos de mutagénesis. Los enzybióticos seleccionados se someten a procesos de humanización para optimizar su expresión, secreción y funcionalidad en células humanas. Su actividad antibacteriana se valida in vitro frente a aislados clínicos resistentes. Posteriormente, las iPSC modificadas se diferencian en macrófagos mediante protocolos optimizados, escalables y compatibles con producción bajo Buenas Prácticas de Fabricación (GMP). La caracterización funcional de los iMϕ incluye análisis de diferenciación, polarización, fagocitosis, citotoxicidad y actividad antibacteriana en modelos de infección celular. Asimismo, se emplean modelos preclínicos avanzados como sistemas «lung-on-chip» para evaluar eficacia y seguridad en condiciones más fisiológicamente relevantes. La evaluación de la seguridad genética y funcional se apoya en análisis multi-ómicos, incluyendo secuenciación del exoma completo, transcriptómica y proteómica, que permiten identificar posibles alteraciones genéticas, definir mecanismos de acción y establecer biomarcadores de calidad del producto. Plan de trabajo: El plan de trabajo se estructura en tres fases principales, organizadas en paquetes de trabajo interrelacionados: Fase I. Ingeniería genética y banco celular: humanización y validación de enzybióticos, instalación de la Docking Platform en iPSC haplocompatibles, carga secuencial de genes efectores (seguridad, inmunomodulación y actividad antibacteriana) y generación de un banco maestro de iPSC modificadas. Fase II. Producción y caracterización de macrófagos: diferenciación de iPSC modificadas en iMϕ, optimización del escalado productivo y de la criopreservación, y caracterización fenotípica y funcional inicial de las células terapéuticas. Fase III. Validación preclínica y preparación regulatoria: evaluación de eficacia antibacteriana y seguridad en modelos in vitro y preclínicos avanzados, análisis ómicos integrados y establecimiento de la estrategia regulatoria, de transferencia y de explotación de resultados. Resultados esperados: Al finalizar el proyecto AMIR se espera disponer de líneas iPSC clínicas equipadas con múltiples genes terapéuticos, capaces de generar macrófagos con elevada actividad frente a A. baumannii multirresistente. Se obtendrán datos preclínicos sólidos sobre seguridad, eficacia y mecanismos de acción, permitiendo definir el perfil de producto necesario para futuros ensayos clínicos en humanos. El proyecto sentará las bases de una nueva generación de terapias celulares alogénicas «off-the-shelf» frente a infecciones bacterianas resistentes, con un impacto potencial significativo en salud pública, sostenibilidad de los sistemas sanitarios y desarrollo de la medicina avanzada. subir Contactar Sobre la sede electrnica Mapa Aviso legal Accesibilidad Proteccin de datos Sistema Interno de Informacin Tutoriales Empleo en la AEBOE Agencia Estatal Boletn Oficial del Estado Avda. de Manoteras, 54 - 28050 Madrid